De diagnose Angelman syndroom kan op grond van het gedrag en de uiterlijke verschijnselen worden vermoed. Hiervoor is een internationaal gebruikte kenmerkenlijst opgesteld. Maar daarmee is de diagnose nog niet met zekerheid vastgesteld. De diagnose wordt pas zeker door onderzoek van de chromosomen. In 80% gevallen levert dit een sluitende diagnose op. Chromosomen onderzoek wordt echter alleen uitgevoerd indien er op grond van de uiterlijke kenmerken en het gedrag een redelijk vermoeden bestaat dat er sprake is van Angelman syndroom.

 

Chromosomenonderzoek

Voor het onderzoek van de chromosomen (of DNA) zijn lichaamscellen nodig. Dat kunnen bloedcellen zijn, maar ook huidcellen. De afgenomen cellen worden enkele dagen in een speciale vloeistof met voedingsstoffen in een broedstoof (37°) geplaatst, zodat de cellen gaan delen en er voldoende cellen voor het onderzoek aanwezig zijn. Vervolgens worden er speciale kleurstoffen toegevoegd zodat de chromosomen onder de microscoop goed zichtbaar zijn. Op deze manier kan het aantal chromosomen geteld worden en kunnen grove afwijkingen aan de chromosomen vastgesteld worden. Wanneer bijvoorbeeld een deel van een chromosoom is afgebroken, zal dit onder de microscoop zichtbaar zijn. Wanneer er ergens middenin een chromosoom een klein stukje ontbreekt (deletie), is dat onder de microscoop bij dit onderzoek vaak niet zichtbaar. Daarom is een speciale methode ontwikkeld waarbij dit wel mogelijk is: FISH (fluorescentie in situ hybridisatie). Ook kan naar de aanwezigheid of afwezigheid van één bepaald gen worden gezocht.

 

FISH onderzoek

Bij FISH maakt men gebruik van speciale fluorescerende 'markers', die zodanig zijn samengesteld dat ze precies passen op het specifieke deel van het te onderzoeken chromosoom waarvan men vermoedt dat daar het stukje DNA materiaal ontbreekt. Wanneer het chromosoom op die plaats 'compleet' is (dus normaal is) zal de marker zich op die plaats aan het chromosoom vasthechten. Onder de microscoop zie je dan twee puntjes oplichten. Van elk chromosoom zijn er immers twee aanwezig. Indien een van de beide chromosomen uit het desbetreffende paar een stukje mist (deletie), kan de marker daar niet vasthechten en zie je onder de microscoop dus slechts één puntje oplichten. Bij FISH onderzoek moet dus tevoren vaststaan om welke -vermoedelijke- chromosoomafwijking (DNA-afwijking) het gaat. Met moet immers een marker hebben die precies past op de plaats van de vermoedelijke afwijking. Dat betekent dat met FISH onderzoek niet zomaar gezocht kan worden of er 'ergens op een van de chromosomen' een kleine afwijking zit. Bij FISH onderzoek naar het Angelman syndroom kan alleen worden vastgesteld of er een deletie van 15q11-q13 aanwezig is. Hiermee kunnen naar schatting 70% van de mensen met Angelman syndroom worden gediagnosticeerd.

 

DNA methylatie test

Met deze test kan men onderzoeken of één specifiek gen al dan niet aanwezig is. Met de test kan ook onderzocht worden of dit gen aktief is of niet-aktief is.
Wanneer deze test wordt ingezet bij de diagnostiek van het Angelman syndroom, zoekt men naar het gen met de codenaam 'SNRPN' en met name of er wel of geen actief SNRPN gen. Dit gen bevindt zich ergens binnen het gedeelte van chromosoom 15q11-q13. Als met deze DNA methylatie test géén inactief SNRPN gen wordt gevonden, is de diagnose Angelman syndroom bevestigd. Bij 80% van de mensen met Angelman syndroom is deze test positief, namelijk bij hen met de deletie, de disomie en de imprintingsstoornis. Alleen kan met deze test geen onderscheid worden gemaakt tussen deze drie verschillende typen Angelman syndroom. Wanneer er echter sprake is van een UBE3A gen-mutatie, is deze test negatief. Deze vorm van Angelman syndroom kan alleen door DNA analyse worden vastgesteld.

 

Onderzoek tijdens de zwangerschap

Tijdens de zwangerschap is door middel van prenataal onderzoek (na een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie) vast te stellen of er wel of niet sprake is van een foetus met een afwijking die past bij Angelman syndroom. Dit onderzoek kan dus zinvol zijn wanneer er een vergroot risico op Angelman syndroom bestaat.

 

Klinisch genetisch centrum

Voor chromosomenonderzoek kan men, na verwijzing door de huisarts of specialist, terecht een klinisch genetisch centrum, waarvan er in Nederland 9 zijn. Hier kan men terecht voor informatie over erfelijke ziekten en voor onderzoek.

bron: W. Braam AVG (Arts voor Verstandelijk Gehandicapten)

 

 

De oorzaak van Angelman syndroom is een ingewikkeld verhaal. Het wordt namelijk niet veroorzaakt door één bepaald foutje in de chromosomen (bijvoorbeeld een mutatie of een deletie). Bij Angelman syndroom zijn op dit moment vier verschillende fouten bekend die alle vier leiden tot Angelman syndroom. Het gemeenschappelijke van deze vier oorzaken is het niet goed werken of het afwezig zijn van een groepje genen op chromosoom 15.

 

Deletie 15q11-q13 maternaal (70-75%)

De meestvoorkomende oorzaak is het ontbreken van een klein stukje informatie (deletie) op het van moeder verkregen chromosoom 15 en wel op de lange arm van dit chromosoom. De officiële manier om deze chromosoomafwijking aan te geven is: del 15q11-q13 maternaal. Het ontbreken van het stukje DNA uit chromosoom 15 ontstaat bij toeval tijdens de vorming van de zaadcellen of eicellen. Eigenlijk is het een soort kopiëerfout. De kans dat zoiets gebeurt is erg klein, namelijk kleiner dan 1%. De herhalingskans bij een volgende zwangerschap is dan ook uiterst gering, aangezien de oorspronkelijke 'fout' niet reeds bij een van beide ouders aanwezig is. Er zijn zeldzame gevallen beschreven waarbij er bij een van beide ouders toch een afwijking aan het chromosoom 15 aanwezig was. Het ging daarbij om een zogeheten 'gebalanceerde translokatie' bij een van de ouders van een kind met Angelman syndroom. Bij een gebalanceerde translokatie ontbreekt er een stukje van een chromosoom (deletie), maar is het ontbrekende stukje vast blijven zitten aan een van de andere chromosomen uit de celkern (translokatie). Iemand met een gebalanceerde translokatie is in de regel niet ziek, omdat het afgebroken stukje nog aanwezig is.

 

Paternale uniparentale disomie (2%-5%)

Wanneer van een bepaald chromosomenpaar er niet zoals normaal het geval is één van vader en één van moeder afkomstig zijn, de beide chromosomen van vader of juist beide afkomstig zijn van moeder, spreekt men van uniparentale disomie. Als het om een uniparentale disomie van chromosoom 15 gaat en in dit geval beide chromosomen 15 van de vader afkomstig zijn, is er sprake van Angelman syndroom. Men spreekt dan van een paternale uniparentale disomie van chromosoom 15. Voor het goed functioneren van het stukje chromosoom 15q11-q13 is het van essentieel belang dat het ene chromosomen 15 van moeder afkomstig is en de ander van vader. Als dit niet het geval is, werken de genen op dit deel van chromosoom 15 niet op de normale manier. Er ontbreekt weliswaar niets, maar de genen werken niet op de juiste manier. Kinderen met Angelman syndroom op basis van een disomie ontwikkelen zich meestal wat gunstiger dan in geval van een deletie.

 

Imprintingsstoornis (2%-7%)

In bepaalde gedeelten van de genetische code op een chromosoom werken de genen anders wanneer dat bepaalde chromosoom van de vader of van de moeder is verkregen. Het is dan van belang of de genen een imprinting ('inprint' of 'stempel') van vader of moeder hebben gekregen. Hierbij wordt dan óf het van vader óf het van moeder verkegen gen inactief gemaakt ('gemethyleerd'). In het gebied van chromosoom tussen 15q11 en q13 liggen enkele genen waarvan de werking afhankelijk is van het feit of ze van vader of van moeder afkomstig zijn. Een daarvan is het SNRPN-gen. Normaal is het SNRPN-gen op het chromosoom 15 dat van vader afkomstig is aktief en het SNRPN-gen op het chromosoom 15 dat van moeder afkomstig is niet-aktief. Wanneer door de imprintingsstoornis het van moeder afkomstige SNRPN-gen niet is geïnactiveerd, zijn dus zowel het van vader afkomstige, als het van moeder afkomstige SNRPN-gen actief. En dat leidt tot de geboorte van een kind met Angelman syndroom.

 

Gen mutatie (5%)

Wanneer het UBE3A gen een afwijking (mutatie) vertoont, is het niet werkzaam en kan een bepaald enzym dat essentieel is in de stofwisseling van een bepaald eiwit niet worden aangemaakt.

 

Overige (10-15%)

Bij 10-15% van de personen die op grond van de verschijnselen helemaal voldoen aan de criteria voor het stellen van de diagnose Angelman syndroom, kan geen van de 4 hierboven genoemde oorzaken aangetoond worden. Waarschijnlijk is er dan sprake van een gen defect dat op dit moment nog niet bekend is. Dit hoeft dus niet te betekenen dat er dan géén Agelman syndroom aanwezig is. Kennelijk is met de huidige techniek nog niet elke vorm van Angelman syndroom vast te stellen. Dat neemt niet weg dat er uiteraard ook een geheel andere genetische afwijking aanwezig kan zijn waarvan het uiterlijke beeld sterk lijkt op dat van het Angelman syndroom. Dat is bijvoorbeeld het geval bij het nog vrij onbekende 22q13 deletie syndroom.

 

bron: W. Braam AVG (Arts voor Verstandelijk Gehandicapten)